Пол Андерсон срежиссировал первый фильм, а также написал к нему сценарий. Во время поисков студии, которая могла бы помочь ему с финансированием, он даже задумался о том, чтобы создать первый фильм отдельно от вселенной «Обители зла», так как его сценарий не повторял действия оригинальной игре и выглядел, как что-то обособленное. Несмотря на успех первой картины, Пол Андерсон не вернулся на режиссерское кресло, чтобы поработать над фильмом «Обитель зла: Апокалипсис», хотя он также написал к нему сценарий. Все дело в том, что Пол был занят съемками ленты «Чужой против Хищника». Ситуация повторилась через год, когда он написал сценарий к третьей части «Обители зла», но все еще не стал возвращаться в качестве режиссера. Режиссером «Обители зла 3» выступил Рассел Малкэхи, известный по «Горцу». А вот уже начиная с четвертого фильма, режиссером был Пол Андерсон.

Первый «Обитель зла» изначально имел другое название – «Обитель зла: Нулевая отметка». Таким образом, Пол Андерсон хотел обозначить, что во вселенной «Resident Evil» первый фильм происходит до событий оригинальной игры. Название второго фильма – «Обитель зла: Апокалипсис» - со временем изменено не было. С третьим фильмом ситуация немного иная. Первое название – «Обитель зла: Жизнь после смерти», однако вскоре его изменили на «Обитель зла: Вымирание», но позже использовали в четвертом фильме. В российском же прокате триквел обозначен просто как «Обитель зла 3».

Сиенна Гиллори стала чуть ли не главной звездой «Обители зла: Апокалипсиса». Ее Джилл Валентайн – это одно из лучших, что вообще случалось с данной серией фильмов. Поэтому к Джилл было приковано пристальное внимание, и именно поэтому многие зрители были обескуражены, когда не увидели Джилл в третьем фильме. В финале второй картины она появляется, чтобы вызволить Элис из «Амбреллы», затем исчезает и появляется только в четвертом фильме. Как оказалось, Сиенна Гиллори могла сыграть Валентайн в «Обители зла 3», но она отказалась от съемок, сделав свой выбор в пользу высокобюджетного «Эрагона», который должен был стать началом целой серии фильмов, но из-за неудовлетворительных результатов ни к чему не привел.

Когда проходит кастинг на съемки громкого фильма, вокруг него сразу начинают витать слухи. Причем они не утихают даже во время производства. Так, в период кастинга «Обители зла 3» ходили разговоры о том, что Дебра Маршалл, известная по своей карьере в реслинге, сыграет Синди Леннокс из игры «Resident Evil Outbreak», а Чарли Клаузен и Дженсен Эклз исполнят роли Криса Редфилда и Леона Кеннеди соответственно. Однако ни один из этих актеров в фильме в итоге не появился.

Во всех фильмах из серии «Обитель зла» сценарий изменен в той или иной степени, и третью часть это не обошло стороной. В журнале Fangoria в 2007 году было выпущено интервью с режиссером Расселом Малкэхи, который раскрыл несколько сюжетных деталей. Так, по задумке в начале фильма Элис путешествует по Неваде, чтобы добраться до Аляски и встретиться с Крисом Редфилдом, однако в итоге Крис в фильме упомянут не был. Также, по словам Рассела, третий фильм должен был закончить трилогию и стать финальным в серии, но затем вышли четвертая, пятая и шестая ленты. Кроме этого, по первоначальному сценарию сказано, что с момента событий первого фильма прошло восемь лет, но к моменту выхода фильма восемь лет сократили до пяти. Изменения коснулись и других персонажей, кроме Криса Редфилда. Например, в первом сценарии не было упоминаний о Клэр Редфилд, которую все же добавили позже, и Джилл Валентайн, которую затем добавили, а после вырезали, потому что Сиенна Гиллори была занята.

Хоть все события и происходят в США, съемки первых двух фильмов проводились в Австралии. Съемки третьего фильма должны были начаться в ноябре 2005 года, однако неожиданно их место перенесли из Австралии в Мексику, в результате чего начало съемок затянулось на несколько месяцев до мая 2006 года.

В кинематографе часто практикуют индивидуальный показ для критиков, который происходит за несколько дней до основного показа во всем мире. Сделано это для того, чтобы критики, посмотревшие фильм, в восторженных возгласах описали своим читателям, как они насладились просмотром. Это, естественно, повышает спрос у массового зрителя, и фильм продается лучше, чем, если бы он вышел в прокат без ранних рецензий. Но что делать, если фильм вдруг не понравится критикам? И как об этом узнать? Очень просто. Сначала нужно выпустить два фильма, понять, что они не нравятся критикам, и перестать им показывать остальные картины. Студия поступила таким образом при создании «Обители зла 3». Первые две картины были разгромлены критиками, но понравились обычным зрителям, поэтому, чтобы не испортить премьеру, студия не стала заблаговременно показывать «Обитель зла 3» критикам.

Всем совершенно понятно, что в сцене с воронами чисто физически невозможно было реализовать то, что было показано, так как приручить сотни ворон, загримировать их и заставить нападать на людей невозможно. Поэтому была использована обычная компьютерная графика, но настоящие вороны все же потребовалось – летающих пернатых звезд было две, а остальных нарисовали на постпродакшне.

Пол Андерсон сам выбирал режиссера для третьего фильма, и его выбор остановился на Расселе Малкэхи, потому что он в свое время вдохновил Пола на некоторые моменты в его фильмах. При этом просто выбрать режиссера, позвать его и ждать, когда тот прибежит, было нельзя. Рассел сделал себе имя и поэтому сам мог выбирать проекты, что-то предлагать и от чего-то отказываться. Когда ему предложили снять «Обитель зла 3», он согласился, но только при одном условии. Малкэхи не хотел снимать фильм ночью и в темных тонах, как Пол Андерсон снимал первую картину и как Александр Уитт снимал вторую. Рассел хотел все сделать при ясном свете, поэтому ему позволили отправиться в солнечный Техас.

Некоторое время после начала вспышки Т-вируса мир еще был жив, но человечество пало за считанные месяцы. Пока все еще было более-менее под контролем, над руководством «Амбреллы» даже попытались провести суд в Международном суде Женевы, но судебное заседание прервалось после того, как в двери ворвались толпы зомби. Этот момент был написан в оригинальном сценарии, но его, как и множество других интересных эпизодов-воспоминаний, вырезали.

Милла Йовович после премьеры «Обители зла: Апокалипсиса» не скрывала своего разочарования. Она призналась, что первоначально в фильме должно было быть намного больше действий, но студия значительно сократила их. На фоне этого Милла Йовович даже планировала отказаться от дальнейшего участия в «Обители зла», но после прочтения сценарий к «Обители зла 3» она передумала.

В «Обители зла 3» дебютирует Белая Королева – искусственный интеллект, который похож на Красную Королеву, но выглядит более дружелюбным и старается помочь человечеству. В этом фильме Белая Королева запирает мутировавшего Айзекса в лаборатории, а затем помогает Элис. Примечательно, что она должна была появиться еще в первой части «Обители зла» в одной из последних сцен. Белая Королева должна была объяснить Элис и Мэтту природу Т-вируса и то, насколько он опасен. Однако, мало того, что ее вырезали, так в последнем фильме серии и вовсе было раскрыто, что Белая Королева и Красная Королева – это один и тот же искусственный интеллект, но с разной внешностью.

То, что Рассел Малкэхи убедил всех создать фильм в дневных условиях, а не ночных, сыграло на руку, однако во время съемок вряд ли это вспоминали со смехом, потому что температура, порой, достигала 54 градусов, и из-за этого участники съемочной команды регулярно падали в обморок.

В начале «Обители зла 3» показано, как вирус распространился по всему миру. В первом утвержденном варианте сценария это было раскрыто тем, что крысы с их способностью выживать в любых условиях и жить преимущественно под землей заразили весь мир. Позже от этой идеи отказались.